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     腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環境（TME）的重要組成。

一般來說，這些TAM能夠通過旁分泌的方式，促進腫瘤細胞的浸潤和遷移。

針對TAM的研究一般聚焦于TAM分泌的X分子通過調控腫瘤細胞內的信號通路，促進腫瘤的發生發展；也有反過來研究腫瘤細胞如何誘導TAM往具有促癌作用的M2型分化的。

今天帶大家了解的這篇文獻可謂另辟蹊徑，研究了關于TAM如何調控腫瘤微環境中的血管新生（Neovascularization），或許可以給大家在國自然的設計上帶來不一樣的啟發。這篇文獻于2017年發表在oncogene上，影響因子常年維持在6-7分的區間。

Zhu C , Chrifi I , Mustafa D , et al. CECR1-mediated cross talk between macrophages and vascular mural cells promotes neovascularization in malignant glioma[J]. Oncogene, 2017, 36(38).

在前期的研究中，作者找到了一個新的調控TAM極化的分子，CECR1。該分子的表達與具有促癌作用的M2型巨噬細胞呈相關性，通過誘導M2型極化，能夠促進多形性膠質母細胞瘤（GBM）的發生發展。有興趣的同學可以查閱此篇文獻“Activation of CECR1 in M2-like TAMs promotes paracrine stimulation-mediated glial tumor progression”。在今天要講的文獻中，作者上來先通過CECR1與血管新生（CD31）和M2 TAM (CD204) 的相關標志物的表達相關性分析，得出CECR1與CD31，CD204呈現出正相關。

接下來，作者假設CECR1參與了M2型TAM的促血管生成作用。為了驗證這一猜想，作者使用了3D共培養技術。通過下面的示意圖，我們可以看到，作者使用人單核細胞THP-1細胞系，通過PMA先誘導成Mφ，也就是巨噬細胞。再通過siRNA沉默CECR1。沉默CECR1后使用膠質瘤細胞U87的條件培養基（CM）誘導巨噬細胞成TAM。接下來，作者將不同組的TAM加入在包埋在I型膠原（collagen I）中的周細胞（Pericyte，紅色）和血管內皮細胞（HUVEC，綠色）的3D培養體系中。這里需要介紹一下一個新的細胞，周細胞，周細胞是一種包圍全身毛細血管和靜脈中的內皮細胞的細胞，其可通過物理接觸或旁分泌的方式調控血管內皮細胞的功能。

共培養后，作者發現，在共培養體系加入未經CM誘導的Mφ后，能夠促進血管形成（圖中綠色為GFP標記的HUVEC細胞，紅色為dsRed標記的周細胞）。而加入CM誘導的Mφ后，這種促血管生成的作用進一步加強。然而，不管是在誘導還是未誘導的Mφ中沉默CECR1，都能抑制Mφ對血管生成的促進作用。

接下來，為了確定哪些已知的促血管生成分子與CECR1的表達相關，作者對9個公認的促血管生成基因(PDGFB、VEGFA、ANGPT1、ANGPT2、MMP7、MMP9、VWF、IL8、Tie-2)進行檢測，結果發現沉默CECR1能夠顯著降低PDGFB的表達（Fig 3a），而過表達 CECR1能夠顯著增加PDGFB 的表達(Fig 3b), 在fig 3c~3e中，作者通過免疫熒光，進一步證實了qPCR的結果。同時，作者發現U87的CM加入能夠誘導巨噬細胞表達PDGFB，而這一作用能夠被CECR1沉默所逆轉（fig 3f, 3g）。最后，作者還在TCGA數據庫中，驗證了CECR1與PDGFB呈現正相關性。

作者接下來通過回復實驗，證實了在巨噬細胞中沉默PDGFB能夠抑制CECR1對巨噬細胞促血管作用的促進作用。結果如下圖所示。

接下來作者通過實驗證實， PDGFB的受體PDGFRβ，主要表達在周細胞上。且已知PDGFB/PDGFRβ通路能夠促進周細胞的增殖以及周細胞向新生血管的募集和附著以維持新生血管的穩定，那么我們可以跟著作者的思路自然猜測，CECR1介導的巨噬細胞的促血管作用，可能是通過激活周細胞的PDGFB/PDGFRβ通路完成的。

通過將沉默了CECR1，或PDGFB的Mφ的條件培養基誘導周細胞，transwell實驗發現CM的加入能夠顯著誘導周細胞的遷移，而沉默CECR1或PDGFB則無次作用，證實了作者之前的猜測。

至此，作者基本驗證了最開始的猜測，另外再其他結果中作者還發現巨噬細胞的促血管生成作用與促進周細胞分泌Periostin蛋白有關，由于不是文章的主體，在此就不做贅述。總結下來，作者發現了一個新分子CECR1與巨噬細胞的促血管生成作用有關，而這一作用是通過促進巨噬細胞釋放PDGFB, 激活周細胞的PDGFB/PDGFRβ通路，產生Periostin蛋白，最終促進血管新生而實現的。這種將我們常見的A分子-B分子-C分子的套路變成A分子-A細胞-B分子-B細胞-C分子-C細胞的方式非常值得我們在課題設計的時候進行借鑒（大家可以思考一下在這篇文獻里分別對應的是哪個分子和細胞）。

科研的世界千奇百怪，科研的套路千千萬萬，以上就是本期推送的內容啦，希望你的腦容量還撐得住。如果有疑問，請給我們留言吧，我們會不定期進行回復的。