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腫瘤細胞中TYRO3 的表達與免疫逃逸及鐵死亡機制

2021-08-13 10:23:53

來源/作者：普拉特澤生物-醫學整體課題外包

生活不缺少美，只是缺少發現美的眼睛。而只要會統計分析，科研就不缺靈感。如這篇發表在期刊The Journal of Clinical Investifgation（IF = 11.864），上標題為TYRO3 induces anti-PD-1/PD-L1therapy resistance by limiting innate immunity and tumoral ferroptosis的文章。

文章用了大量的統計分析結合部分實驗，成功揭示了腫瘤細胞中TYRO3 的表達與免疫逃逸及鐵死亡機制。

程序性死亡受體配體（PD-L1）與T細胞上的受體PD-1結合，會抑制T細胞活化，引起T細胞凋亡。免疫檢查點阻斷療法（ICB）可以通過調節T細胞活性來提高腫瘤免疫反應的治療方法。但是，由于存在對這種治療的耐受性，只有大約10%-30%的患者可以從通過阻斷PD-1/PD-L1軸功能的ICB療法中獲益。目前有研究發現針對RTKs（受體酪氨酸激酶）的抑制劑可對抗各種惡性腫瘤，可能是克服耐受性的潛在治療靶點。

另外，有研究表明T細胞誘導的腫瘤細胞鐵死亡，有助于PD-L1單抗誘導的腫瘤生長抑制。

本論文通過大量的統計篩查，在抗PD-1/PD-L1抵抗中起作用的RTKs中最終確定了TYRO3。文章表明TYRO3通過AKT/NRF2軸抑制腫瘤細胞鐵死亡，并通過上調VEGF降低巨噬細胞M1/M2比值，維持原腫瘤微環境，促進腫瘤細胞存活，從而導致對ICB療法的耐受性。

此外，腫瘤細胞可以利用來自鄰近死亡細胞的磷脂酰絲氨酸(PS)信號，激活TYRO3。

總結下來，本文的研究思路十分清晰：

1. TYRO3高表達、及磷酸化與抗PD-1/PD-L1治療的患者預后差相關；

2.TYRO3有利于抗炎TME（腫瘤微環境），使腫瘤細胞能夠抵抗ICB療法；

3.TYRO3通過上調VEGF降低M1/M2的比率，從而促進了原腫瘤的TME；

4.TYRO3通過AKT/NRF2軸抑制腫瘤細胞鐵死亡，而腫瘤細胞可利用來自鄰近死亡細胞的磷脂酰絲氨酸(PS)信號，激活TYRO3。

5.抑制TYRO3可增強腫瘤細胞鐵死亡，使腫瘤對ICB療法敏感。

機制圖

我們一起來看本文的Results部分：

一、在接受抗PD-1/PD-L1治療的患者中，高TYRO3表達與預后差相關

首先，將4T1乳腺癌細胞接種到BALB/c小鼠的乳腺脂肪墊，然后用小鼠抗PD-1（抗mPD-1）抗體治療，建立抗性模型（4T1-R），4T1-R腫瘤對抗mPD-1治療沒有反應。

隨后，篩選可能參與抗PD-1抗性的激酶；通過受體絡氨酸激酶抗體陣列篩選（RTKs，細胞信號傳導的主要信號酶，也是重要的腫瘤藥物靶標），4T1-R細胞中TYRO3、EPHB2、FLT3和TRKA的表達或磷酸化水平高于4T1-P細胞，其中TYRO3的增加最高。

為了驗證臨床相關性，利用兩個數據庫：腫瘤免疫功能障礙和排除(TIDE)、基因組學臨床結果預測(PRECOG)；發現：TYRO3是唯一參與抗PD-1抵抗的腫瘤相關RTK成員，且與多種腫瘤相關。

不僅如此，作者還在數據庫中發現：在低TYRO3表達水平的患者中，T細胞高度浸潤腫瘤與患者總體生存率的延長相關；但在TYRO3表達水平高的患者中不存在。

而RNA-Seq檢測顯示：T細胞水平與基因拷貝數高TYRO3患者的延長存活率無關，但確實介導了TYRO3基因拷貝數低患者的延長存活率。表明：TYRO3降低T細胞的腫瘤殺傷作用。

進一步確定TYRO3與抗PD-1治療結果的相關性：耐藥性腫瘤患者TYRO3表達水平明顯高于腫瘤有反應的患者（Fig1.E）。

而WB檢測：TYRO3、p-TYRO3在4T1-R腫瘤中上調，

免疫組化檢測：29例肺癌患者中，耐藥患者TYRO3表達顯著較高。

綜上，患者腫瘤組織中的TYRO3高表達并發生磷酸化，與抗PD-1治療的耐藥性相關。

注：

受體絡氨酸激酶RTKs類型：表皮生長因子受體家族EGFRs，血小板衍生生長因子受體家族PDGFRs，神經生長因子受體家族NGFRs成纖維細胞生長因子受體FGFRs，胰島素樣生長因子-1受體家族IGF1Rs，巨噬細胞集落刺激因子受體家族MCSFRs，血管內皮生長因子受體家族VEGFRs胰島素受體家族INSR，肝細胞生長因子受體家族HGFRs。