細胞鐵死亡研究與應用整合
2024-11-27 14:32:55
來源/作者：普拉特澤-生物醫學整體課題外包平臺
普拉特澤生物為廣大生命科學研究人員提供細胞鐵死亡研究與應用整合，細胞鐵死亡（Ferroptosis）是一種獨特的程序性細胞死亡形式，鐵死亡是由鐵依賴性脂質過氧化物的積累所驅動的，與多種生物過程及疾病狀態密切相關。
自2012年由Stockwell的研究團隊正式提出以來，迅速成為生物醫學研究領域的熱點。
本文就跟大家一起繼續探究概述鐵死亡的基本概念、發生機制及其在臨床應用中的研究進展。
（一）、鐵死亡的基本概念
鐵死亡的特征是細胞內鐵離子聚集、脂質過氧化物水平升高及抗氧化系統失衡。脂質過氧化物的積累達到致死水平，導致細胞線粒體結構改變（如線粒體萎縮、嵴減少或消失）、膜密度增加及細胞膜斷裂和出泡，最終引發細胞死亡。
盡管細胞核形態變化不明顯，但細胞內的活性氧（ROS）水平顯著升高，同時谷胱甘肽（GSH）消耗和鐵離子聚集是鐵死亡的重要標志。
▲鐵死亡的發生機制
鐵死亡的發生機制主要涉及以下幾個方面：
?氨基酸抗氧化系統失衡?：System XC-（由溶質轉運家族7A11（SLC7A11）和SLC3A2組成）負責將胱氨酸運輸至細胞內并還原為半胱氨酸，進而合成抗氧化劑GSH。GSH是GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶4）的必要輔因子，能還原脂質過氧化物，減輕氧化應激損傷。
當System XC-和GPX4功能受損時，抗氧化能力下降，脂質過氧化物積累。
▲鐵代謝紊亂?：細胞內的鐵離子，特別是Fe2+，通過芬頓反應產生羥自由基，引發脂質過氧化。多余的鐵通常儲存在鐵蛋白中，而細胞質中的不穩定鐵池（LIP）則是鐵死亡過程中的關鍵因素。
▲脂質過氧化物集聚?：多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸）容易發生氧化反應，在多種合成酶的調控下，生成脂質過氧化物。這一過程涉及乙酰輔酶A合成酶長鏈家族4（ACSL4）、溶血卵磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3）和脂肪氧合酶等。
（二）、鐵死亡的研究進展
近年來，鐵死亡在多種疾病中的作用逐漸被揭示，尤其是在自身免疫性疾病和癌癥中的研究日益增多。
●自身免疫性疾病?：類風濕關節炎（RA）等自身免疫性疾病患者的血清ROS和脂質過氧化水平顯著升高，與鐵死亡特征相似。研究表明，鐵死亡可能通過減少成纖維細胞樣滑膜細胞的異常增殖和滑膜層的形成，參與RA的發病機制。
●癌癥?：鐵死亡在癌癥的發生、發展和治療抵抗中扮演重要角色。例如，抑癌基因p53能夠通過調節胱氨酸代謝和ROS應答，介導鐵死亡過程，抑制腫瘤生長。對治療有抵抗力的癌細胞，尤其是處于間充質狀態且易于轉移的癌細胞，極易受到鐵死亡的影響。
因此，鐵死亡誘導劑有望成為治療耐藥性癌癥的新策略。
（三）、鐵死亡的應用前景
鐵死亡的藥理學調節在治療耐藥性癌癥、缺血性器官損傷和其他與脂質過氧化相關的退行性疾病中具有巨大潛力。
通過誘導或抑制鐵死亡，可以調控細胞命運，實現疾病治療的目的。
?●癌癥治療?：多種癌蛋白、腫瘤抑制因子和致癌信號轉導通路可以調節鐵死亡。因此，它們在癌癥中的改變可以用作生物標志物，預測癌細胞對鐵死亡誘導療法的反應性。
基于鐵死亡誘導的治療還可以與其他治療方法相結合，如免疫檢查點阻斷和放療，以增強治療效果。
●器官損傷和退行性病變?：
許多器官損傷和退行性病變是由鐵死亡引起的。通過調節鐵死亡相關通路，可以減輕或逆轉這些病理過程，為疾病治療提供新思路。
（四）、結論
細胞鐵死亡作為一種獨特的程序性細胞死亡形式，其發生機制復雜且涉及多種生物過程。隨著研究的深入，鐵死亡在多種疾病中的作用逐漸被揭示，為疾病治療提供了新靶點和新思路。
未來，鐵死亡的研究將繼續拓展至更多領域，為生物醫學的發展貢獻力量。
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